Đầu thế kỷ 20, nhiều thí nghiệm ghép mô đã được tiến hành. Kết quả thường gặp là mô ghép bị đào thải sau một thời gian nhất định hoặc gây ra cái chết cho động vật được ghép. Tuy nhiên, mô ghép được dung nạp hoàn toàn nếu vật cho và vật nhận là một cặp sinh đôi. Từ đó người ta kết luận rằng kết quả của ghép mô phụ thuộc vào yếu tố di truyền.

MHC của chuột (H2)

Năm 1936, Gorer đã tìm ra MHC của chuột và đặt tên là "antigen II". Năm 1948, Snell miêu tả đặc điểm của MHC và đề nghị thuật ngữ "tương hợp mô" (histocompatibility). Sau cùng, người ta gọi MHC chuột bằng cái tên ghép H-2 (Histocompatibility-2). Hiện nay, người ta quy ước tên các gen của chuột được viết thường để phân biệt với các gen tương ứng ở người (viết hoa).

MHC của người (HLA)

Trong thập niên 1950, MHC của người đã được xác định bằng các nghiên cứu độc lập của Dausset (1952, 1958), Payne (1958) và van Rood (1958). Người ta thấy rằng máu của những phụ nữ nhiều lần sinh đẻ hoặc của những người từng được truyền máu có chứa các kháng thể làm ngưng kết bạch cầu. Các kháng nguyên tương ứng được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA).

HLA đã chứng tỏ được vai trò quan trọng khi cần phải ghép mô (thí dụ: ghép tủy xương), do đó nghiên cứu về HLA cũng như các kỹ thuật xác định sự tương hợp HLA đã được đẩy mạnh.

Bằng kỹ thuật phân loại huyết thanh, người ta sớm xác định được hai nhóm kiểu hình của HLA và đặt tên là HLA-A và HLA-B. Không lâu sau đó, HLA-C được xác định. Tiếp theo, "phản ứng MLC" (MLC - mixed lymphocyte culture) - một xét nghiệm in vitro ("trong lồng kính") để tìm sự tương hợp HLA đã được phát minh (dựa trên quan sát thấy hỗn hợp các tế bào lympho của những người không cùng huyết thống kích thích sự tăng sản của các bạch cầu đơn nhân).

Tuy nhiên kết quả của các xét nghiệm dựa trên phản ứng với hỗn hợp lympho bào nuôi cấy này không phải lúc nào cũng phù hợp với xét nghiệm bằng kỹ thuật phân loại huyết thanh. Sau cùng, người ta xác định được một locus gene khác trong phức hệ MHC có vai trò kiểm soát đối với "phản ứng MLC" ở cả người (Yunis, 1971) và chuột (Bach, 1972).

Khu vực gene MHC thứ hai này cũng nhanh chóng được xác định là rất đa dạng ở cả chuột (Sachs, 1973) và người (Jones, 1975). Các locus mới này được gọi là HLA-D và nó mã hóa cho nhiều hơn một sản phẩm (Park, 1978), (Tosi, 1978). Tiến bộ của ngành sinh học phân tử đã làm nên một cuộc cách mạng trong kỹ thuật xác định tương hợp HLA trong thập niên 1980 (Wake, 1982), (Owerbach, 1983). Bằng nhiều kỹ thuật xác định DNA khác nhau (Bidwell, 1994), (Begovich, 1995), nhiều locus mới trong phức hệ MHC đã được khám phá và các allen mới cũng liên tục được tìm thấy (Bodmer, 1995).

HLA-A, HLA-B và HLA-C thuộc nhóm MHC lớp I, HLA-D thuộc lớp II.

Sự khám phá các chức năng của MHC

MHC đã được tìm ra với tư cách là một kháng nguyên quan trọng trong sự tương hợp mô. Tuy nhiên, vai trò sinh lý của nó mãi đến thập niên 1970 mới được khám phá. Năm 1972, Benaceraff và McDevitt đã xác định các gene Ir (Immune response) trong hệ H-2 kiểm soát tính chất "đáp ứng" hay "không đáp ứng" miễn dịch đối với một số kháng nguyên polypeptide. Tương tác giữa các phân tử MHC với các tế bào lympho T trong các phản ứng miễn dịch cũng được phát hiện bởi Rosenthal năm 1973. Năm 1974, Zinkernagel đã chứng minh rằng đáp ứng miễn dịch của lympho T không chỉ tùy theo bản chất của kháng nguyên, mà còn phụ thuộc vào phân tử MHC.

Song song, quá trình sản xuất kháng thể cũng được xác định là phụ thuộc MHC (Kindred, 1972), cụ thể là các MHC lớp II (Katz, 1973). Ngày nay, nhờ các nghiên cứu bằng kỹ thuật tinh thể học, người ta biết được nhiều chi tiết về chức năng của phân tử MHC cũng như cấu trúc của các phân tử MHC lớp I (Bjorkman, 1987) và lớp II (Brown, 1993).

Sự khám phá các nguy cơ bệnh tật liên quan đến MHC

Người ta thấy có sự liên hệ giữa một số kiểu hình HLA với một số bệnh, nhất là các bệnh tự miễn. Năm 1967, một vài kiểu hình MHC được xác định là có nguy cơ cao mắc bệnh Hodgkin (Amiel, 1967). Không lâu sau đó, nhiều bệnh cũng được chứng tỏ là có liên quan đến các gene MHC. Tuy nhiên cơ chế chính xác của nguy cơ liên quan đến MHC trong các bệnh tự miễn vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ.